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Résumé

Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'étiologie et l'évolution pronostic des NAFLD restent peu clairs. L'activation chronique du stress du réticulum endoplasmique (RE) dans l’hépatocyte serait décisive dans la pathogénèse des NAFLD, notamment par l’activation de la voie IRE1a qui conduirait à la résistance à l'insuline et à la stéatose hépatique. L'activation chronique de ce stress pourrait aussi enclencher des processus de mort hépatocytaire (apoptose) favorisant l'inflammation (NASH), la progression vers la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Nous avons identifié la protéine BI-1 (Bax-inhibitor-1), l'inhibiteur endogène d'IRE1a dans le foie, et analysé son rôle dans les NAFLD. Nous avons émis l’hypothèse qu’une déficience en BI-1 lors d’un stress du RE aiguë ou chronique entrainerait une vulnérabilité hépatique accrue à la progression vers la NASH. L'invalidation de BI-1 chez la souris conduit à une activation hépatique constitutive de la voie IRE1a (augmentation de l’expression de XBP1) et de l’inflammasome (Caspase-1, IL-1b) qui sont potentialisées par le stress du RE aiguë ou lors de l'obésité induite. Les souris BI-1-/- développent des désordres métaboliques sévères, avec une NASH et un diabète de type 2. Nos résultats sur les hépatocytes primaires confirment que l'activation soutenue
  d'IRE1a serait responsable de la sévérité des désordres métaboliques chez ces souris. De plus, son inhibition pharmacologique corrige ces désordres métaboliques in vivo et in vitro. Ainsi, il apparait que l'étude de la voie de signalisation IRE1a soit pertinente dans l'étiologie des NAFLD. L’inhibition de cette voie, directement par des agents pharmacologiques ou par le biais de BI-1, représente une piste thérapeutique prometteuse dans la NASH.