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Résumé

Les études épidémiologiques et d’association tout génome montrent que les mutations des gènes de susceptibilité ne peuvent expliquer seules l’augmentation actuelle des cancers dans le monde. La reprogrammation épigénétique jouerait un rôle majeur mais mal élucidé.  Les facteurs environnementaux, comme l’exposition aux pesticides,  interviennent en modifiant les marques épigénétiques. L’ exposé porte sur un composé du pesticide Chlordane, le trans-nonachlore (TNC), suspecté par les études épidémiologiques dans la survenue du  mélanome (cancer en forte augmentation) mais sans que les mécanismes moléculaires n’aient été décryptés.  Ce travail montre que  TNC réprime plusieurs microRNA (miRNA) du mélanocyte humain normal à des niveaux comparables à ceux retrouvés constitutionnellement dans des lignées de mélanome, suggérant une altération de leur rôle potentiel de suppresseurs de tumeurs. Parmi ces miRNA, miR-141-3p  a été choisi car il était le seul à avoir un orthologue chez la drosophile, autorisant des études transgénérationnelles aisées. L’expression forcée en culture cellulaire de miR-141 (mimes et inhibiteurs) montre son intervention dans la croissance, l’adhérence et la migration cellulaires ainsi que dans l’expression d’un phénotype plastique multipotent propre aux cellules les plus agressives de mélanome. L’exposition au TNC réverse partiellement les phénotypes induits par la modulation expérimentale de miR-141. La recherche de cibles et voies de signalisation a été abordée par analyse du transcriptome. Enfin, en collaboration avec M. Capovilla, un effet multigénérationnel sur l’expression de miR-8, orthologue de miR-141, a été démontré sur des drosophiles ayant ingéré du TNC, avec incidence phénotypique. Au total, ce travail montre que miR-141 est un régulateur négatif des processus  tumoraux dans la mélanomagenèse et une cible d’un pesticide polluant organique persistant capable d’ exercer une pression transgénérationnelle.